Антидепрессанты — это класс психотропных препаратов, предназначенных для лечения депрессивных расстройств, а также (все чаще) тревожных, обсессивно-компульсивных, панических расстройств и хронических болевых синдромов. Основной принцип их действия — модуляция активности моноаминовых нейромедиаторов: серотонина (5-HT), норадреналина (NA) и дофамина (DA). Современная наука рассматривает депрессию как состояние дисбаланса этих систем в определенных нейрональных цепях (префронтальная кора, лимбическая система, гиппокамп, миндалевидное тело).
Важнейшее отличие антидепрессантов от стимуляторов (амфетаминов) или анксиолитиков (бензодиазепинов) заключается в латентном периоде: первые клинические эффекты появляются через 2-4 недели регулярного приема, хотя некоторые изменения в нейротрансмиссии происходят в течение часов. Это связано с тем, что острый подъем нейромедиаторов запускает каскад вторичных адаптационных процессов (урегулирование постсинаптических рецепторов, повышение уровня нейротрофического фактора мозга BDNF, нейрогенез в гиппокампе), которые и отвечают за устойчивый антидепрессивный эффект.
История и открытие: Это самые первые антидепрессанты в истории. В 1951 году врачи заметили, что у пациентов с туберкулезом, получавших новый препарат ипрониазид, необъяснимо улучшается настроение: они начинали танцевать, становились гиперобщительными, иногда даже эйфоричными. Позже выяснили механизм: ипрониазид ингибирует (подавляет) фермент моноаминоксидазу (МАО), который находится в митохондриях нейронов и расщепляет «отработанные» молекулы серотонина, норадреналина и дофамина. При блокаде МАО нейромедиаторы накапливаются в цитоплазме и синаптической щели, усиливая сигнал.
Механизм действия: Необратимое ингибирование МАО типов А и В. МАО-А расщепляет серотонин и норадреналин, МАО-В — дофамин и фенилаламин. Поскольку ингибирование необратимое, организму требуется синтезировать новые молекулы фермента, что занимает 2-3 недели после отмены препарата.
Клиническая эффективность: Очень высокая, особенно при «атипичной» депрессии (реактивность настроения, гиперсомния, повышенный аппетит, свинцовый паралич), а также при паническом расстройстве и социальной фобии. В контролируемых исследованиях фенелзин часто оказывался эффективнее трициклических антидепрессантов при атипичной депрессии.
Главная проблема — тираминовая реакция («сырный синдром»): МАО в кишечнике и печени также расщепляет тирамин — амин, содержащийся в выдержанных сырах, красном вине, пиве, копченостях, соевом соусе, маринованной сельди. При блокаде МАО тирамин всасывается в кровь, проникает в симпатические нервные окончания и вызывает массивный выброс норадреналина. Результат: гипертензивный криз с головной болью, тошнотой, рвотой, тахикардией, возможна геморрагическая катастрофа (кровоизлияние в мозг). Пациенты на МАОИ должны соблюдать строжайшую диету — фактически исключить все ферментированные продукты.
Другие побочные эффекты: Ортостатическая гипотензия (падение давления при вставании), гепатотоксичность (повышение трансаминаз, редко — лекарственный гепатит), увеличение веса, сексуальная дисфункция, бессонница.
Актуальное положение дел: ИМАО считаются резервными препаратами третьей линии из-за опасности тираминовой реакции и необходимости диеты. Их назначают только при неэффективности 2-3 других классов антидепрессантов и под наблюдением опытного психиатра. Период «отмывания» между отменой МАОИ и началом другого антидепрессанта (особенно СИОЗС) должен составлять не менее 14 дней из-за риска смертельного серотонинового синдрома.
Обратимые ингибиторы МАО-А
Представители: моклобемид (Аурорикс), пирлиндол (Пиразидол — широко используется в России и постсоветских странах).
Механизм: В отличие от старых ИМАО, эти препараты ингибируют МАО обратимо (связь препарат-фермент диссоциирует, если уровень тирамина повышается) и селективно (только тип А, не затрагивая МАО-В в кишечнике). Поэтому тирамин может вытеснить препарат из связи с ферментом и нормально метаболизироваться.
Клиническая эффективность: Умеренная — при легких и умеренных депрессиях, особенно с тревожным компонентом. Пиразидол, разработанный в СССР, также обладает некоторой ноотропной (улучшающей когнитивные функции) активностью.
Побочные эффекты: Гораздо мягче, чем у старых МАОИ: парадоксальная бессонница (активация вместо седации), головокружение, тошнота, сухость во рту. Диета не обязательна, но все же рекомендуется не злоупотреблять большими количествами выдержанных сыров.
Пояснение: Препараты второй линии при атипичной депрессии, депрессии у пожилых (благоприятный профиль безопасности), при непереносимости СИОЗС.
История: В 1957-1958 годах швейцарский психиатр Рональд Кун искал нейролептик для лечения шизофрении, тестируя производные фенотиазинов. Один из них — имипрамин (G 22355) — не показал антипсихотической активности, однако у пациентов с депрессией заметно улучшилось настроение, они стали активнее, исчезла суицидальная настроенность. Так родился первый клинически полезный антидепрессант (ипрониазид был более токсичен). Через несколько лет появился амитриптилин — самый седативный из ТЦА.
Механизм действия: ТЦА блокируют обратный захват (транспортеры) норадреналина (NET) и серотонина (SERT), увеличивая их концентрацию в синаптической щели. Однако они неселективны: также блокируют гистаминовые H1-рецепторы (объясняет седацию, увеличение веса), мускариновые холинорецепторы M1 (объясняет антихолинергические эффекты: сухость во рту, запор, задержку мочи, нарушение аккомодации зрения) и альфа-1-адренорецепторы (объясняет ортостатическую гипотензию, головокружение).
Клиническая эффективность: Очень высокая. ТЦА остаются золотым стандартом для тяжелой эндогенной (меланхолической) депрессии с витальной тоской, психомоторной заторможенностью, ранними пробуждениями, суточными колебаниями настроения (хуже утром). Кломипрамин особенно эффективен при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР). Амитриптилин — препарат выбора при хронической нейропатической боли, фибромиалгии, мигрени.
Побочные эффекты: Профиль побочных эффектов очень насыщенный и часто плохо переносится:
Антихолинергические (атропиноподобные): сухость во рту (почти у всех), запор (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), задержка мочи (особенно у мужчин с аденомой простаты), размытое зрение, нарушение потоотделения.
Кардиотоксичность: удлинение интервала QT (риск полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»), нарушения проводимости, снижение сократимости миокарда. Передозировка ТЦА фатальна (смертельная доза — всего 10-20 раз выше терапевтической), требует интенсивной терапии.
Седация: амитриптилин и доксепин очень сонные, пациенты буквально «клюют носом» в первые недели. Имипрамин и дезипрамин, напротив, могут вызывать активацию и бессонницу.
Метаболические: значительное увеличение веса.
Ситуациянасегодняшнийдень: ТЦА — препараты второй и третьей линии из-за токсичности. Их назначают только при неэффективности СИОЗС и СИОЗСН, в стационаре (для мониторинга ЭКГ), или в малых дозах как анальгетики (амитриптилин 10-50 мг на ночь). Передозировка (даже дезипрамином, более «безопасным») требует госпитализации.
Группа 3: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
История и революция: 1987 год — компания Eli Lilly получает одобрение FDA на флуоксетин (Прозак). Это был переломный момент. В отличие от ТЦА, флуоксетин действовал только на серотониновую систему, не блокируя гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы. Побочные эффекты оказались несравнимо мягче, а передозировка — нефатальной. Прозак стал самым продаваемым антидепрессантом в истории (к 1990-м годам его принимали более 40 миллионов человек по всему миру). Позже появились сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам (один из лучших по переносимости и эффективности).
Механизм: СИОЗС селективно и с высокой аффинностью (сродством) связываются с белком-транспортером серотонина SERT, блокируя обратный захват серотонина из синаптической щели в пресинаптический нейрон. Повышенный внеклеточный серотонин стимулирует постсинаптические рецепторы (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C и др.) и запускает адаптационные механизмы: десенситизацию (снижение чувствительности) пресинаптических 5-HT1A-ауторецепторов, что и объясняет латентный период в 2-4 недели.
Клиническая эффективность: Высокая при большой депрессии (умеренной и тяжелой степени), а также при тревожных расстройствах: генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), паническом расстройстве (ПР), социальной фобии, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР). При тяжелой меланхолической депрессии с витальной тоской эффективность СИОЗС несколько ниже, чем у ТЦА (но более доступные исследования современных RCT это оспаривают).
Различия между СИОЗС:
Флуоксетин: самый «активирующий» (лечит апатию), очень долгий период полувыведения (до14-ти дней), поэтому синдром отмены при пропуске дозы минимален, но риск взаимодействий больше. У некоторых вызывает усиление тревоги, снижение аппетита, веса, нарушения сна.
Сертралин: самый «сбалансированный», одобрен для лечения ПТСР и панического расстройства, меньше лекарственных взаимодействий (через изоферменты CYP менее выражен).
Пароксетин: самый «грязный» по побочкам: выраженный синдром отмены (дизориентация, «флеш-бэки»), увеличение веса, седация, нарушения сна, нарушение либидо. Самый мощный из СИОЗС по ингибированию обратного захвата серотонина.
Циталопрам (R- циталопрам), Эсциталопрам (S-циталопрама): наиболееселективныеингибиторыобратногозахваласеротонина , но есть риски удлинения QT, высокая селективность. риски набора веса.
Побочные эффекты (общие для всех СИОЗС):
Сексуальная дисфункция (50-70%): снижение либидо, задержка эякуляции (иногда полезна при преждевременной эякуляции), аноргазмия, эректильная дисфункция. Серьезная причина отказа от лечения.
Желудочно-кишечные: тошнота (особенно в первые 1-2 недели, проходит), диарея (сертралин, флуоксетин), диспепсия.
Центральная нервная система: бессонница (флуоксетин) или сонливость (пароксетин, флувоксамин), головная боль, тревога/ажитация в начале терапии.
Метаболические: минимальное увеличение веса (пароксетин больше, флуоксетин — наименьший), гипонатриемия (у пожилых).
Синдром отмены (особенно пароксетин, венлафаксин): головокружение, тошнота, «электрические разряды» (brain zaps), бессонница, раздражительность. Требует медленного снижения дозы.
Предупреждения: «Черный ящик» FDA (2004) — у детей, подростков и молодых людей до 24 лет СИОЗС могут увеличить риск суицидальных мыслей и поведения в первые недели приема. Требуется активный мониторинг. Противопоказаны в сочетании с необратимыми ИМАО (интервал 14 дней). Циталопрам выше 40 мг/сут удлиняет QT.
Группа 4: Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина/дофамина
Механизм: СИОЗСН блокируют обратный захват и серотонина (SERT), и норадреналина (NET). У венлафаксина и дулоксетина блок NET проявляется при более высоких дозах (венлафаксин до 150 мг в основном СИОЗС, >225 мг — SNRI). Двойное действие теоретически дает преимущество при тяжелой депрессии, депрессии с хронической болью, синдроме хронической усталости. Норадренергическое усиление также может улучшить концентрацию и энергию.
Клиническая эффективность: Очень высокая, возможно выше, чем у чистых СИОЗС, в мета-анализах (Cipriani et al., 2018) венлафаксин вышел на первое место по эффективности при тяжелой депрессии. Дулоксетин и венлафаксин одобрены для лечения генерализованного тревожного расстройства, диабетической невропатии и фибромиалгии (дулоксетин особенно хорош при хронической болевой депрессии).
Различия:
Венлафаксин: сильнодействующий, но с выраженным синдромом отмены (дизориентация, «электрические разряды», крайне неприятные ощущения). Повышает давление в дозозависимом режиме (мониторинг АД). Дозировка до 375 мг/сут.
Дулоксетин: более ровное действие, меньше повышает давление, лучше для боли. Может вызывать задержку мочи, запоры, гипергидроз.
Левомилнаципран: новый, активный метаболит милнаципрана, меньше взаимодействий, но повышает ЧСС.
Побочные эффекты: Тошнота (часто), повышенное потоотделение, бессонница, сексуальная дисфункция (меньше, чем СИОЗС, но все еще значимая), повышение АД (венлафаксин — до 5-7 мм рт.ст. систолического), редко — нарушения функции печени. Синдром отмены тяжелый (медленный титр спуска).
Группа 5: НаССА (Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты)
Механизм: Очень интересный и отличающийся от всех. Миртазапин является антагонистом (блокатором) пресинаптических α2-адренорецепторов. В норме α2-рецепторы на окончаниях норадренергических (и серотониновых) нейронов работают как «тормоз»: если норадреналина становится много, α2-рецепторы подают сигнал уменьшить его выброс. Миртазапин снимает этот тормоз, что приводит к повышению норадреналина и серотонина. Кроме того, он блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT2 и 5-HT3. Блокада 5-HT2 объясняет отсутствие сексуальных побочных эффектов и тревожное действие; блокада 5-HT3 — противорвотный (и слабый прокинетический) эффект, отсутствие тошноты. Наконец, миртазапин — мощный антагонист гистаминовых H1-рецепторов → сильная седация.
Клиническая эффективность: Высокая при депрессии, сопровождающейся бессонницей, снижением аппетита, потерей веса, анорексией. Напротив, при атипичной депрессии с гиперсомнией и повышенным аппетитом миртазапин противопоказан (увеличит вес). Часто используется в комбинации с СИОЗС («Калифорнийский ракетный топливный коктейль» — эсциталопрам + миртазапин) для усиления эффекта и коррекции СИОЗС-индуцированной бессонницы.
Побочные эффекты: Увеличение веса (иногда значительное, на 5-10 кг), седация (особенно в первую неделю, проходит), сухость во рту, запор, головокружение. Редко (1:1000) — агранулоцитоз (резкое падение нейтрофилов), требуется мониторинг клинического анализа крови первые 2 месяца.
Группа 6: Атипичные антидепрессанты — NDRI (бупропион) - официально его нет в РФ
Представители: бупропион (Веллбутрин, Зибан — для отказа от курения, Веллбутрин XL, SR).
Механизм: Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина (NDRI). Очень слабо влияет на серотонин. Дофаминергическое действие — уникально среди антидепрессантов (кроме МАОИ и некоторых ТЦА). Бупропион повышает внеклеточный дофамин в nucleus accumbens и префронтальной коре, что связано с улучшением концентрации, энергии, мотивации, ангедонии и сексуального влечения.
История: Изначально синтезирован как кандидат в антидепрессанты, но в США его одобрили в 1985 году, а в 1997 году — отдельно как препарат для отказа от курения (Зибан). В Европе долго относились с осторожностью из-за риска судорог.
Клиническая эффективность: Отличная при апатической депрессии (торпидность, вялость, потеря энергии, «депрессия истощения»), при депрессии, коморбидной с СДВГ, при СИОЗС-индуцированной сексуальной дисфункции (добавляется к СИОЗС). Не эффективен при тревожной депрессии (может усилить тревогу и ажитацию). Мощный инструмент для отказа от курения (уменьшает тягу к никотину).
Побочные эффекты: Бессонница, сухость во рту, потливость, головная боль, снижение аппетита (хорошо для пациентов с повышенным аппетитом). Главная проблема: снижает порог судорожной готовности (риск эпилептического припадка). Противопоказан при эпилепсии, булимии, анорексии, ЧМТ в анамнезе.
Препарат первой линии при апатической депрессии и как адъювант к СИОЗС для восстановления сексуальной функции.
Группа 7: SARI (антагонист 5-HT2A + ингибитор обратного захвата серотонина)
Представители: тразодон (Триттико, Олептро), нефазодон (серотон, почти не используется из-за гепатотоксичности).
Тразодон: Механизм — слабое ингибирование SERT + мощная блокада постсинаптических 5-HT2A-рецепторов (ответственных за возбуждение и сексуальную функцию) и 5-HT1A-частичный агонизм. Блокада H1 выражена — сильная седация.
Клиническое использование сегодня: Как антидепрессант в монотерапии тразодон малоэффективен (низкая доказательная база). Но в низких дозах (25-150 мг на ночь) он широко применяется как снотворное у пациентов с депрессией, потому что не вызывает зависимости (не бензодиазепин), не усиливает апноэ сна, улучшает архитектуру сна (увеличивает медленноволновой сон). Также может добавляться к СИОЗС/СИОЗСН для коррекции вызванной ими бессонницы.
Побочные эффекты: Ортостатическая гипотензия, головокружение, седация на следующий день, редко — приапизм (болезненная длительная эрекция, требующая неотложной помощи), риск удлинения QT.
Группа 8: Новые молекулы — вилазодон и вортиоксетин (мультимодальные)
Вилазодон (Вибрид, 2011, США): Частичный агонист пресинаптических 5-HT1A-рецепторов (десенситизирует их быстрее) + ингибитор SERT. Это позволяет достичь антидепрессивного эффекта, возможно, с меньшей сексуальной дисфункцией. Однако вызывает тошноту (требует приема с едой). Умеренно эффективен.
Вортиоксетин (Бринтилликс, Тринтилликс, 2013): Очень сложный механизм: ингибитор SERT + антагонист 5-HT3 (меньше тошноты), агонист 5-HT1A, частичный антагонист 5-HT7, антагонист 5-HT1B. Прокогнитивное действие (улучшает память и скорость обработки), минимальная сексуальная дисфункция. Переносится хорошо, но стоит дороже СИОЗС.
Группа 9: Антагонисты NMDA-рецепторов (быстродействующие — эскетамин и кетамин)
Революционный механизм: Классические антидепрессанты работают через моноамины и требуют 3-6 недель для развития начального лечебного эффекта. Кетамин (диссоциативный анестетик) блокирует NMDA-рецепторы (рецепторы глутамата) на ГАМК-ергических интернейронах, что приводит к повышенному выбросу глутамата, активации AMPA-рецепторов, повышению BDNF (нейротрофический фактор мозга) и быстрому синаптогенезу (рост новых дендритных шипиков в гиппокампе и префронтальной коре). Эффект наступает в течение часов-дней, а не недель.
Клинические показания: Эскетамин (Справато, 2019 FDA) — интраназальный спрей для резистентной депрессии (неэффективность 2 и более антидепрессантов) и для острых суицидальных мыслей у пациентов с БДР. Вводится под наблюдением врача (контроль АД, диссоциации).
Побочные эффекты: Диссоциация (ощущение нереальности, отделенности от тела), головокружение, тошнота, повышение АД, транзиторное ухудшение когнитивных функций. Риск злоупотребления (эскетамин классифицируется как контролируемое вещество III списка). Не используется при психотической депрессии (может ухудшить).
Применение: Только для резистентной депрессии, при наличии суицидального кризиса (не разрешен в РФ по данным показаниям).